Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc., Neurologická klinika LF UK a FN v Plzni
Doc.MUDr. Josef Bednařík, CSc., Neurologická klinika LF MU a FN Brno - Bohunice
Doc.MUDr. Otakar Keller, CSc., Neurologická klinika IPVZ a FTN Praha - Krč
Z fyziologického hlediska je bolest jednou ze senzitivních modalit, která vzniká aktivací receptorů adekvátním stimulem (jde o vyvolanou fyziologickou bolest, analogickou jiným senzitivním modalitám, např. dotyku) a lze ji i jednorázově testovat. V případě postižení tkání patologickým procesem dochází ke stimulaci normálních nociceptivních receptorů a vzniká nociceptivní bolest.
Patologická bolest vznikající v důsledku postižení periferního či centrálního nervového systému se označuje jako bolest neuropatická (také neurogenní). Tento typ nevyžaduje stimulaci bolestivých receptorů jako u nociceptivní bolesti, i když současná stimulace může tuto bolest zvýrazňovat.
Z praktických důvodů se rozlišuje periferní a centrální neuropatická bolest (4, 7, 8). V české terminologii je obvyklejší užívání termínu neuropatická bolest pro postižení periferního nervového systému, pro bolesti centrálního původu se užívá termín centrální neurogenní bolest (19). Patofyziologie neuropatické bolesti dosud není zcela vyjasněna a k jejímu rozvoji zřejmě přispívá více mechanismů (změny excitability, abnormální senzitivita tenkých myelinizovaných a nemyelinizovaných vláken, generování spontánní aktivity v regenerujících primárních aferentních neuronech malého kalibru, abnormální neurální výboje, změněná topografie sodíkových kanálů aj.)
Primární léze či dysfunkce periferního či centrálního nervového systému vedoucí k neuropatické bolesti vede buďto k excesivní stimulaci bolestivých drah nebo postižený nervový systém pokračuje v přenášení bolestivého signálu i po skončení akutního postižení či postihuje non-nociceptivní senzitivní dráhy, což změní rovnováhu mezi bolestivými a nebolestivými vstupy do centrálního nervového systému.
Neuropatická bolest se může vyskytovat současně s bolestí nociceptivní např. u maligních tumorů.
Lze rozlišit dvě hlavní klinické formy neuropatické bolesti: spontánní bolest nezávislá na stimulaci (v důsledku ektopické aktivity, neuronální dysbalance a hyperaktivity - jde o pozitivní senzitivní fenomén analogický parestéziím) a stimulací vyvolaná bolest: allodynie (bolest vzniká v důsledku stimulu, který normálně není bolestivý) a hyperalgézie (zvýšená percepce bolesti po algickém podnětu obvykle mechanického či termického charakteru nadprahové intenzity).
Klinické algické syndromy a jejich příčiny (1, 8, 11, 13):
II.1 Periferní neuropatické bolestivé syndromy
II.1.1 asymetrické - lokalizované neuropatie
Z hlediska lokalizace jde o mononeuropatie, plexopatie či radikulopatie.
II.1.2 Symetrické systémové polyneuropatie.
K bolestem dochází především tam, kde je v popředí postižení tenkých myelinizovaných a nemyelinizovaných vláken - tzv. neuropatie tenkých vláken ("small fiber neuropathy"). Je diagnosticky velmi důležitá, protože dominuje bolest, současně jsou jen malé poruchy čití, myotatické reflexy mohou být normálně výbavné a elektrodiagnostika (EMG) je často rovněž normální (11, 13, 25).
II.2 Hlavní příčiny centrálních neurogenních bolestí (3, 4, 6):
Pro centrální bolesti je typické, že se vyskytují vždy v oblasti, kde je rovněž přítomen senzitivní deficit.
Léčba neuropatické bolesti, ale i dysestezií je nedílnou součástí léčby každého nemocného. Bolesti často nemocným vadí více nežli vlastní motorický nebo i senzitivní deficit. Nejde o léčbu jednoduchou a ke každému nemocnému nutno přistupovat naprosto individuálně.
Neuropatická bolest bývá rezistentní na klasická analgetika (antipyretika, nesteroidní antirevmatika i opioidy) a příznivě reaguje na jiné léky, které je nutno při léčbě použít nebo přidat jako adjuvans ke klasickým analgetikům.
K redukci neuropatických bolestí máme k dispozici následující skupiny léků (1, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 24):
III.1 Analgetika.
Klasická analgetika-antipyretika bývají většinou u neuropatických bolestí neúčinná, proto se preferují nesteroidní antirevmatika (NSA). Efekt u neuropatické bolesti obecně není velký. Přesto však může hrát zánět roli.
Lze použít např. ibuprofen (v dávkách až 2400 mg/d), naproxen (Naprosyn, Napsyn) (až 1500 mg/d) nebo indometacin (150 - 200 mg/d). NSA působí nejen analgeticky, ale příznivě mohou ovlivnit i určitou zánětlivou složku, která bývá u některých polyneuropatií přítomna. Při jejich indikaci je nutno respektovat uváděné kontraindikace a možné vedlejší účinky. Po NSA může dojít k žaludečním erozím až ulceracím, projevům antiagregačních účinků a bronchospasmům. Výhodou NSA je, že jsou nenávyková. Pro krátkodobou léčbu neuropatických bolestí je možno použít i opioidy. V tomto případě lékem první volby bývá tramadol.
III.2 Další lékové skupiny uvedené následně jsou také někdy označovány za adjuvantní analgetika. Většina z nich jsou neuroaktivní substance působící na centrální nebo periferní nervový systém. I přes časté používání těchto látek je však málo důkazů ve formě validních studií, většinou jsou extrapolovány výsledky studií na modelu akutní bolesti.
III.2.1 Tricyklická antidepresiva patří k nejčastější skupině léků používaných u neuropatické bolesti. Mechanismus jejich efektu je blokáda zpětného vychytávání no-repinefrinu a serotoninu, dvou neurotransmiterů, které inhibují nociceptivní neurony. Hlavní nežádoucí účinky antidepresiv jsou sucho v ústech, somnolence, zácpa, poruchy paměti, někdy i stavy zmatenosti, přírůstek na váze, mezi méně časté patří retence moči, ortostatická hypotenze, srdeční arytmie a rozmazané vidění.
Začíná se obvykle amitriptylinem, vždy malými dávkami 10-25 mg na noc, čímž se překlene počáteční tlumivý efekt. Dávky se postupně zvyšují podle tolerance, pomalu, obvykle v týdenních intervalech. Amitriptylin způsobuje často nežádoucí projevy. Zejména u nemocných s poruchou kardiovaskulárního systému může vyvolat převodní poruchy, ortostatickou hypotenzi, někdy i zmatenost a poruchy paměti. V těch-to případech bývá lépe tolerován nortriptylin. U nemocných s anamnézou retence moče, glaukomu s uzavřeným úhlem nebo těžší obstipací, je vhodnější desipramin (Petylyl), který má menší anticholinergní efekt. Desipramin selektivně blokuje jen no-repinefrin. Mezi léky této skupiny patří také imipramin (Melipramin).
Při dobré toleranci je možno stoupat až do dávek 125-150 mg/d a teprve pak volit lé-ky druhé řady, které můžeme event. kombinovat. Na neuropatickou bolesti většinou méně působí moderní antidepresiva typu SSRI.
III.2.2 Mezi další léky patří některá antikonvulziva. Předpokládá se, že snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo neurotransmitery a mohou tak mít obdobný efekt na abnormální výboje bolestivých vláken.
Používá se především karbamazepin (Biston, Neurotop, Timonil, Tegretol), který je lékem první volby u neuralgie trigeminu. Z dalších antikonvulziv fenytoin (Sodanton, Epilan D, Phenhydan), clonazepam (Rivotril, Antelepsin), event. kombinace amitriptylinu s deriváty kyseliny valproové (Everiden, Convulex, Orfiril, Depakine Chrono, Apilepsin). U karbamazepinu začínáme vždy malými dávkami 2×100 mg a pomalu stoupáme podle tolerance a léčebného efektu. Obvykle nepřekračujeme dávku 1200 mg a větší dávku se vždy doporučuje podávat na noc. Mezi nejčastější nežádoucí účinky karmabazepinu patří závrativé stavy, ospalost, únava, někdy neklid, ataxie, diplopie, nystagmus, rozmazané vidění a kardiální poruchy (je kontraindikován u atrioventrikulárních blokád a hypersenzitivity na tricyklická antidepresiva). Důležité je vědět, že karbamazepin antagonizuje účinek dikumarolových aktikoagulancií. Mezi nežádoucí účinky déletrvajícího užívání fenytoinu patří poruchy rovnováhy, ataxie, závratě, nystagmus, třes, gingivální hyperplazie, poruchy hematopoetického systému a osteopatie. Mezi nežádoucí účinky kyseliny valproové patří tremor, přírůstek na vá-ze, dyspepsie, nauzea a alopecie.
V poslední době byl prokázán i příznivý efekt některých antiepileptik III. generace. Jde především o gabapentin (Neurontin) (14, 17, 18, 22, 23), jehož efekt byl prokázán i randomizovanými studiemi (2, 21). Měl být indikován již jako lék druhé volny u neuralgie trigeminu (včetně postherpetické) a bolestivé diabetické neuropatie. Počáteční dávka gabapentinu je 300 mg, během týdne se doporučuje zvyšovat až na 900 mg/d, maximální dávka dle tolerance se udává 1600 až 2400 mg/d, ale někdy byl gabapentin podáván i v dávce 3600 mg/d. Mezi nežádoucí účinky patří somnolence, závratě a někdy ataxie.
Z dalších antiepileptik této skupiny byly použity u neuropatické bolesti lamotrigin (Lamictal) a topiramat (Topamax), ale jejich skutečné účinky je třeba ještě potvrdit dalšími studiemi.
III.2.3 Kortikoidy se rovněž doporučují v adjuvantní léčbě neuropatických bolestí, nejčastěji dexamethason v průměrných dávkách 10 mg (+- 9 mg) nebo prednison 80-100 mg/d.
III.2.4 K ovlivnění bolestí nebo dysestezií u diabetických neuropatií se doporučuje kyselina thioktová - alfa-lipoová (Thioctacid). Jde o antioxidans s účinky koenzymu mitochondriálních multienzymových komplexů. Doporučuje se počáteční infúzní for-ma s denní dávkou 600 mg 2-3 týdny po které následuje léčba tabletami několik týd-nů (26, 27).
III.2.5 Někdy má příznivý efekt na pozitivní senzitivní příznaky také myorelaxans baclofen. Efekt bývá hlavně tam, kde se na bolesti účastní i muskuloskeletální komponenty (svalové spasmy). Dávky se používají až do maxima 80-100 mg/d.
III.2.6 Další již méně standardní možností je použití antiarytmika mexiletinu (Mexitil, Katen). Je třeba být opatrný u nemocných s poruchami srdečního rytmu a u atrioven-trikulárních blokád je kontraindikován. Začíná se dávkou 150 mg/d, kterou při dobré toleranci pomalu zvyšujeme, maximální dávka je 1200 mg/d. Bohužel nežádoucí účinky jsou poměrně časté (nauzea, zvracení, průjmy, poruchy chuti, závratě, někdy poruchy koordinace, tremor, tinitus i kognitivní poruchy), takže se doporučuje tuto in-dikaci použít jen na pracovištích, kde mají s tímto medikamentem zkušenosti. Před léčbou je vždy vhodné konzultovat kardiologa. Někdy se doporučuje otestovat pří-padnou pozdější účinnost mexiletinu infuzí lidokainu, který je rovněž blokátorem so-díkových kanálů. U torpidních bolestí je možno použít perorální ev. transdermální (0,3 mg/d) clonidin (Catapresan). Jde o antihypertenzivum se stimulačními účinky re-ceptorů alfa2 v CNS a následnou inhibicí periferního sympatiku. Další možností je prazosin (Deprazolin, Minipres) - selektivní blokátor alfa1 adrenergních receptorů. Počáteční dávky se doporučují 1 mg/d s pomalým zvyšováním až do 12 mg/d, dávky pod 4 mg/d jsou obvykle neúčinné. Na počátku léčby se může vyskytnout posturální hypotenze.
IV. Základní zásady symptomatické léčby neuropatické bolesti (8, 9, 13).
Literatura
1. Ambler Z. Neuropatická bolest a současné možnosti její farmakologické léčby. Bolest 2000;3:17-21
2. Backonja M., Beydoun A, Edwards KR et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998; 280:1831-1836
3. Boivie J. Central pain syndromes. In Pain 1996. An updated review. Ed JN Campbell. Seattle: IASP Press, 1996:23-29
4. Bonica, JJ. Introduction: semantic, epidemiologic, and educational issues. In: Pain and central nervous system disease: The central pain syndromes, Casey KL (ed). New York: Raven Press, 1991:13-29
5. Carpenter JS, Andrykowski MA, Sloan P et al. Postmastectomy/postlumpectomy pain in breast cancer survivors. J Clin Epidemiol 1998;51:285-92
6. Casey KL. Central pain: an update. Syllabi on CD-Rom. 49th AAN Annual Meet-ing, Boston, 1997
7. Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP task force on taxonomy. Merskey H, Bogduk N eds., Seattle: IASP Press, 1994:209-214.
8. CONTINUUM - Pain. American Academy of Neurology, Minneapolis, USA, 1996;2:115
9. Farrar JT. Therapeutic use of adjuvant analgesics: antidepressants, anticonvulsants, and miscellaneous agents. Syllabi on CD-Rom. 51st AAN Annual Meeting, Toronto, 1999
10. Galer BS. Treatment of neuropathic pain: use of "adjuvant" analgesics. Syllabi on CD-Rom. 49th AAN Annual Meeting, Boston, 1997
11. Gorson KC, Ropper AH. Idiopathic distal small fiber neuropathy. Acta Neurol Scand 1995;92:376-382
12. Grond S, Radbruch L, Meuser T, Sabatowski R, Loick G, Lehmann KA. Assess-ment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain 1999;79:15-20
13. Hansson P. Neurogenic pain: diagnosis and treatment. Pain. Clinical updates, 1994;2:18
14. Johnson S, Johnson FN (eds). Gabapentin in neuropathic pain. Reviews in contemporary pharmacotherapy 2001;12
15. Koltzenburg M. Painful neuropathies. Curr Opin Neurol 1998 ;11:515-521
16. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA: A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 68, 1996, 217-227
17. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Random-ized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch internal med 1999;159:1931-1937
18. Nicholson B. Gabapentin use in neuropathic pain syndromes. Acta neurol Scand 2000;101:359-371
19. Opavský J. Terminologie bolesti. Bolest 1998;1:4-7
20. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83:389-400
21. Rowbotham M., Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1837-1842
22. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM. Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy. Drugs 2000;60:1029-1052
23. Vyšata O, Spanilá L. Ovlivnění chronických neurogenních bolestí gabapentinem. Bolest 1999;3:137-138
24. Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane library, 3, 2001. Oxford: Update Software
25. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999;353:1959-1964
26. Ziegler, D., Hanefeld, M., Ruhnau, K.J., Lobisch, M., Schütte, K., Gries, F.A.: Léčení symptomatické diabetické periferní neuropatie antioxidantem kyselinou alfa-lipoovou. Diabetologia 1995, 38:1425-1433
27. D Ziegler, M Hanefeld, KJ Ruhnau et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter ran-domized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999;22:1296-1301